Vaccinontwikkeling
Echt sexy was het onderwerp al tijden niet meer. Infectieziekten waren in Europa niet langer ontwrichtend en voelden ver van ons bed. Het Nederlands Vaccin Instituut werd in 2012 zelfs opgedoekt, dat hadden we niet meer nodig. De belangrijkste publieke functies werden bij het RIVM ondergebracht. Nu zijn infectieziekten terug, terug van nooit weggeweest. En is de ontwrichting weer volop voelbaar. Zuid-Holland is altijd ijzersterk geweest in infectieziekten en virologie. Wereldtop. Wetenschappers van het Erasmus MC verschijnen dezer dagen geregeld in de media. Daarnaast telt Zuid-Holland een groot aantal gerenommeerde bedrijven waaronder Janssen, Halix en Batavia Biosciences. De rol van het bedrijfsleven is groot als het om virussen en vaccinontwikkeling gaat. Vaccins moeten immers niet alleen ontdekt, maar ook ontwikkeld, getest en geproduceerd worden. En daar ligt meteen ook onze zwakte: Nederland investeert veel in basaal onderzoek, maar minder in valorisatie.
Donkere stem, licht piekerig haar. Als topviroloog Marion Koopmans in Nieuwsuur begint te vertellen – dat je echt binnen moet blijven, dat mondkapjes niet werken en dat een vaccin toch echt iets anders is dan een medicijn – dan voel je als kijker langzaam de knoop in je maag verdwijnen. Marion Koopmans heeft SARS, het zikavirus, de vogelpest en ebola meegemaakt en is niet meer zo snel onder de indruk. Met haar aan het roer worden de best mogelijke en op feiten gebaseerde maatregelen getroffen, dat voel je.
Inmiddels voorziet prof. dr. Koopmans niet alleen de Nederlandse regering, maar ook de Europese Commissie van advies inzake de bestrijding van het coronavirus. En ze is niet de enige Nederlandse wetenschapper met een dergelijke wereldwijde topreputatie. Ook haar collega’s Diederik Gommers en Ernst Kuipers van het Erasmus MC verschijnen regelmatig in de media, en van het LUMC onder anderen prof. dr. Eric Snijder. Het kan niet anders dan dat er rondom al die kennis vroeg of laat bedrijvigheid ontstaat.
Janssen boekt snelle vooruitgang met coronavaccin
De bekendste onder die Zuid-Hollandse biotechbedrijven is Janssen, met een grote vaccin-productieplant op het Leiden Bio Science Park. Janssen was verantwoordelijk voor het vinden van het Ebola-vaccin en gaat naar alle waarschijnlijkheid ook als allereerste een HIV-vaccin op de markt brengen. De twee grootste kernactiviteiten – Janssen Biologics en Janssen Vaccines – zijn samen goed voor de op 3 na grootste R&D-uitgaven van Nederland, na ASML, Philips en KPN.
Janssen boekt nu aanzienlijke vooruitgang bij het ontwikkelen van een coronavaccin. Het team werkt er 24 uur per dag aan. Momenteel worden tien of twaalf ‘vaccinconstructen’ op effectiviteit getest op dieren. Het vaccin is een zogenaamd ‘vectorvaccin’ (zie verderop) en is gebaseerd op het ebolavaccin dat Janssen eerder produceerde. Eind maart wil het biotechbedrijf het meest veelbelovende construct kiezen, in november wil het gaan testen op mensen. Janssen richt de vaccinproductieplant aan de Archimedesweg momenteel in Leiden zo in dat het vaccin daar ook geproduceerd kan worden, zo meldt het FD.
Maar je hebt ook Viroclinics, Halix, Batavia Biosciences, Harbour Antibodies. Evengoed wereldtop. Waar Janssen en ViroClinics zich ook bezighouden met onderzoek naar virussen en vaccins, houden bedrijven als Halix en Batavia Biosciences zich vooral bezig met de productie en het proces. Als we ViroClinics bellen klinkt het resoluut: “Zuid-Holland is absoluut wereldleidend in de virologie, met name het Erasmus MC. Daar zit echt jarenlang onderzoek en ze publiceren in high impact papers als Science en Nature.” Maar als we verder willen vragen, moet CEO Bob van Gemen echt ophangen. “Het is hier gekkenhuis. Mag het een paar weken later?” Ook bij Batavia Biosciences is het druk. “Maar we hebben het onder controle,” zegt viroloog en CEO dr. Menzo Havenga. Hij neemt ons graag mee in het hoe en wat van vaccinontwikkeling.
Hoe werkt een virus?
“Een virus is in staat om je cellen te highjacken,” legt Menzo Havenga uit. “Vele virussen doen eigenlijk maar twee dingen, (1) je cellen infecteren/binnendringen en (2) zich vermenigvuldigen in die cellen. Als een virus de menselijke cel binnendringt, kan het de cel dwingen om nog slechts één ding te doen: alleen nog maar het virus vermenigvuldigen. En dat gaat rap: één virusdeeltje de cel in en maar liefst 100.000 virusdeeltjes eruit 24 uur later. Daarna gaat de menselijke cel vaak dood.”
“Wat dit coronavirus zo gevaarlijk maakt is dat mensen elkaar al kunnen besmetten als ze nog geen ziekteverschijnselen tonen. De hoeveelheid virus die dan wordt uitgescheiden is alleen nog veel kleiner en neemt toe met de hoeveelheid klachten. Maar die tussenfase maakt het lastig; het virus kan gemakkelijk van mens naar mens zonder dat we het weten. De steeds groeiende wereldbevolking werkt daarbij als katalysator. In 1950 waren er nog maar 2,5 miljard mensen op de aarde, nu zijn dat er 7 miljard. We vliegen meerdere malen per jaar naar de andere kant van de aardbol. En het virus reist even snel met ons mee.”
Hoe werkt een vaccin?
“Bij bescherming tegen een virus help je het lichaam zo goed mogelijk om zélf het virus te lijf te gaan. Als mensen al ziek zijn, doe je dat met behulp van het geregeld toedienen van antistoffen. Je geeft als het ware een extra dosis bovenop de antistoffen die het lichaam zelf al aanmaakt. Daarmee verminder je de hoeveelheid virus en demp je de ziekteverschijnselen. Antistoffen hebben een tijdelijke werking en moet je dus blijven toedienen, totdat het immuunsysteem het zelf overneemt.”
Het liefste wil je mensen echter preventief beschermen voor een langere termijn, zodat ze niet ziek kunnen worden wanneer er besmetting optreedt; dan spreekt men van een vaccin. Je geeft het lichaam vast een voorproefje van het virus, zodat aanraking met het echte virus niet meer in ziekte resulteert. Daarbij heb je grofweg drie methoden:
- Whole-killed-virusvaccins – je kweekt het virus op en inactiveert het vervolgens met behulp van hitte, chemicaliën of straling. Dat geïnactiveerde en dus ongevaarlijke virus spuit je in bij de mens om een immuunreactie op te wekken.
- Life-attenuated-virusvaccins – een verzwakte variant van het virus, die op het lab ontwikkeld wordt door het alsmaar door te kweken, of door bepaalde stukken uit de genetische code te verwijderen. Dat verzwakte virus wordt opgegroeid en gezuiverd en breng je in de mens om een immuunreactie op te wekken.
“Het lastige met bovenstaande klassieke methodes: die vereisen dat je het virus opkweekt tot grote hoeveelheden. Maar bij gevaarlijke virussen, zoals ebola, Marburg, Niphah of dit coronavirus wíl je dat liever niet in verband met besmettingsgevaar. Het risico van het werken met dergelijke virussen in zulke hoeveelheden is veel te groot. Daarom is er ook een derde methode ontwikkeld:
Antistof tegen corona komt uit Rotterdam
Het Rotterdamse bedrijf Harbour Antibodies heeft mogelijk een antistof tegen het COVID-19-virus ontdekt. Een wereldprimeur. Onderzoeksleiders Frank Grosveld (Erasmus MC) en Berend Jan Bosch (Universiteit Utrecht) maakten de antistof in het onderzoek naar de vorige varianten van het SARS-virus. Hun publicatie ligt momenteel ter goedkeuring bij het toonaangevende tijdschrift Nature. Voor hun antistof probeert het consortium nu een farmaceut aan boord te krijgen dat de antistof op grote schaal kan produceren.
- Vectorvaccins – Er wordt een klein stukje DNA van het gevaarlijke virus in het DNA ingebracht van een relatief ongevaarlijk virus, zoals het adeno- of mazelenvirus. Dit ongevaarlijke virus wordt opgekweekt en gezuiverd. Bij het injecteren van dit vaccin in de mens zal het ongevaarlijke virus (de vector) het DNA van het gevaarlijke virus in de menselijke cel brengen. Daar ontwikkelt de mens een immuunreactie tegen het gevaarlijke virus.
Het stukje DNA van het gevaarlijke virus dat gebruikt wordt in een vectorvaccin, is bijna altijd het zogenaamde SPIKE-protein. Menzo Havenga legt uit dat het lichaam vaak het sterkst reageert op het SPIKE-eiwit, omdat dit viruseiwit ervoor zorgt dat het virus de menselijke cel kan binnendringen. Bij het coronavirus zijn dat de uitstulpingen die je op foto’s ziet. Bij een natuurlijke immuunreactie worden er ook antistoffen gemaakt tegen het SPIKE-eiwit. Die blokkeren de binding aan de menselijke celreceptoren.
Een vaccin naar de markt krijgen
Heb je eenmaal een vaccin gevonden, dan haal je al snel de krant. Maar je bent er dan nog lang niet. Je moet uitvinden wat de juiste dosis is en of er ongewenste bij-effecten optreden. Produceren op grote schaal is geen sinecure, het vereist monitoring. Blijft het virus gedurende het opschalen stabiel? Blijft het vaccin ook op grotere schaal doen wat het moet doen? Als het je lukt om het vaccin op voldoende schaal te produceren, dan begin je aan de klinische studies in mensen.
In de klinische trials wordt er getest op veiligheid en werkzaamheid:
- Fase 1 (tientallen patiënten) – Is het vaccin veilig? Levert het ongewenste bijwerkingen op?
- Fase 2 (honderden patiënten) – Is het middel effectief? Werkt het?
- Fase 3 (duizenden patiënten) – Hoe effectief en veilig is het vaccin in een grote populatie?
Voordat je je geproduceerde vaccin in mensen mag testen, heb je eerst goedkeuring nodig van de Europese EMA en de Amerikaanse FDA. Al met al duurt het op de markt brengen van een vaccin zeker 5 tot 10 jaar. Men zoekt echter naar snellere manieren. In het geval van het coronavaccin van Janssen is bijvoorbeeld de veiligheid al in grote mate vastgesteld toen Janssen de vectortechnologie destijds voor het ebolavaccin gebruikte. Daardoor kunnen er nu bepaalde stappen overgeslagen of versneld uitgevoerd worden. En voor de klinische trials kiezen Janssen en moederbedrijf Johnson & Johnson voor Amerika. De regels zouden in Nederland te streng zijn en voor vertraging zorgen, aldus Johnson & Johnson in het FD.
Amerikaanse overheid financiert vaccin totdat het op de markt is
“Mijn bedrijf zit deels in Nederland, deels in Amerika,” zegt CEO Menzo Havenga van Batavia Biosciences. “Daardoor zie ik direct duidelijke verschillen in het ecosysteem. Wij mogen hier dan wereldtop zijn waar het gaat om basaal onderzoek, maar we zijn slecht in staat om dat onderzoek ook snel in producten te vertalen.”
Dat is volgens Havenga een direct gevolg van de overheidsfinanciering. “In Nederland investeren we veel in academisch onderzoek naar virussen en vaccins, maar de overheid verwacht dat het bedrijfsleven het daarna oppakt. In Amerika, daarentegen, ondersteunt de overheid het product tot het op de markt komt.” De Verenigde Staten hebben daarvoor ook twee instituten ingericht voor de burger: het National Institute of Health (NIH) financiert academisch onderzoek tot aan fase-1 klinische studies in mensen, terwijl de Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) de rest van de klinische studies en de productie ondersteunt. “Wij missen in Nederland en Europa een BARDA.”
Toekomst van vaccins: sneller produceren, eenvoudiger toedienen
Zijn blik richtend op de toekomst ziet Menzo Havenga een aantal kansen voor de toekomst van vaccins.
Hij verwacht dat bestaande vaccins veel efficiënter geproduceerd kunnen gaan worden en daardoor goedkoper worden. “Bij Batavia zijn we bijvoorbeeld bezig om op een kleinere oppervlakte veel grotere hoeveelheden virus te kunnen produceren, waardoor de kosten omlaag gaan.”
Een van de andere beloftes ligt bij vectorvaccins. “Als we een stabiele basis van één, twee of drie vectoren als platform neer kunnen zetten, dan kunnen we vaccins veel sneller op de markt brengen. Het maakt dan namelijk voor het productieproces bijna niet meer uit of je er nu stukjes van het ebola-, het lassa- of het COVID-19-virus in zet’. Wat veel tijd kost, zijn de veiligheidsstudies die je moet uitvoeren. Je ziet het nu al gebeuren: Janssen kan snelheid maken, omdat hun vector voor ebola al veilig bevonden was.”
Tenslotte ziet Havenga ook veel innovatie in het toedienen van vaccins. Dat kan bijvoorbeeld met behulp van pleisters of nieuwe kleine naalden. “Dan heb je veel minder vaccin nodig dan bij klassieke toediening. Die manier van toedienen klinkt misschien als bijzaak, maar het is essentieel bij een virusuitbraak op bijvoorbeeld het Afrikaanse continent. De meeste landen daar hebben namelijk te geringe opslagcapaciteit om al die ampullen gekoeld op te slaan. De bestaande koelkasten liggen daar al vol met andere routinevaccins. In geval van een uitbraak is er geen plaats meer voor een nieuw vaccin. Kun je nagaan als je daar miljoenen vaccins naartoe moet sturen in doosjes van 3x3x3 cm. Dat past echt niet. Zo’n pleister biedt een uitkomst voor dat soort praktische problemen.”
Meer weten?
Neem gerust contact met ons op!